何川
1Nature:m6A通（tōng）过YTHDF 1促进海马依赖性学习和（hé）记忆（yì）
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物信使RNA上最普遍的内部RNA修（xiū）饰，通（tōng）过m6A特异性结合蛋白调控修饰转录的目的和功（gōng）能（néng）。在神（shén）经系（xì）统（tǒng）中（zhōng），m6A数量丰富，功能多样。在之（zhī）前的研究中人们得知（zhī），m6A标记不同生理（lǐ）过（guò）程中协调降解的mRNAs组（zǔ），但是，在体内m 6A和mRNA翻译（yì）的相关性仍然是未知的（de）。
本文中，研究人员（yuán）发现，通过结（jié）合（hé）蛋白YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海马（mǎ）体神经元刺激反（fǎn）应的转录的蛋白翻译，从而促进学习和记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显示学习和记忆缺陷以及海马突（tū）触传递（dì）受损。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠海马体（tǐ）中的（de）再表达，可以修复行为和突触缺陷，而海马体上特异（yì）性精确敲除Ythdf 1或（huò）METTL 3（其编（biān）码了（le）m6A甲基转移酶（méi）复合（hé）物中的催化（huà）组分）则重现为海（hǎi）马体缺（quē）乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合位点和m6A 结合位点确定（dìng）了关键的神经元基因。新生（shēng）蛋白标（biāo）记和海马体神经元系绳报告试验表（biǎo）明，YTHDF 1以神经元刺激依赖的方式促进蛋白质合成。总之，YTHDF 1有助于翻译m6A-甲基化神（shén）经元mRNAs对神经元刺激的反应，这一过（guò）程（chéng）有（yǒu）助于学习和记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对（duì）照（zhào）(AAV-对照)的AAV结构示意图。
研究证明，YTHDF 1的（de）缺（quē）失损害了（le）海马体（tǐ）突触的（de）基础传递（dì）和LTP。YTHDF 1的存（cún）在可以（yǐ）加速（sù）新的蛋白质合（hé）成，这（zhè）是（shì）突（tū）触可塑性和记（jì）忆（yì）形成的长期变化所必需（xū）的；Ythdf 1-KO小（xiǎo）鼠，刺激依赖的蛋白（bái）质合成减弱（ruò），导致突触强化效率较低（dī），达到（dào）记忆形成阈值的可（kě）能性（xìng）较低。m6A对翻译的促进作用可能是（shì）通（tōng）过刺（cì）激诱（yòu）导（dǎo），如文中对YTHDF 1的作用，这可能代（dài）表RNA甲基化依（yī）赖（lài）的翻译（yì）调节的一（yī）个（gè）重要方面（miàn）。
原文链接（jiē）：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一（yī）种侵袭性（xìng）恶性肿（zhǒng）瘤（liú），通常与（yǔ）激活受体酪氨酸（suān）激酶（RTKs）突变（biàn）有关，包括BCR / ABL，KIT和（hé）FLT3等。许多针对这些突变的酪（lào）氨酸（suān）激酶抑（yì）制剂（TKIs）已进入临床，但迅速获得对（duì）TKIs的抵抗是成功治疗（liáo）白血病（bìng）的主要障碍（ài）。最常被引（yǐn）用的机（jī）制（zhì）是获得性药物抗性突变，其损害药物结合或绕过抑制的RTK信（xìn）号传导。然而，这不（bú）足（zú）以揭示药物暴（bào）露后（hòu）TKI耐（nài）药性（xìng）的出现（xiàn）相对迅速的情况。在“药物假期（qī）”之后，抗性（xìng）表型是可逆的。许多具有（yǒu）抗性（xìng）的患（huàn）者也（yě）仅表达（dá）天然激酶（例如，BCR / ABL）或已经激活平行途径，涉及（jí）癌基因的过度简（jiǎn）化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近的（de）研究结果已经将获得性TKI耐药（yào）性与肿瘤内的细胞异质性和（hé）表观（guān）基（jī）因组构型的动态（tài）变异（yì）联（lián）系起来。据推测，异（yì）质性肿瘤细（xì）胞群中（zhōng）不同的表观遗（yí）传模式可（kě）以在细胞命运决（jué）定基因的（de）表（biǎo）达（dá）中产生多样（yàng）性。通过药物选择可以（yǐ）迅速发展。然而，TKI抗性（xìng）中关键（jiàn）表观遗传事件的描（miáo）述（shù）远未完（wán）成。
N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动物（wù）mRNA最常见的上皮转录组修饰（shì）.14,15,16它由甲基（jī）转移酶复合物（如METTL3-METTL14）安装（zhuāng），可被去甲基化酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽然任何特定m6A残基的确切作用尚不清楚，但21个（gè）丰富的证据支持m6A甲（jiǎ）基化，一般（bān）来说，严格调节mRNA稳定性，剪接和/或蛋白质（zhì）翻译（yì），从而影响基因表达。一致（zhì）地，沉（chén）默m6A甲基转移酶（méi）（例如，IME4，METTL3的酵母直向同源物）或FTO的敲低改变（biàn）m6A丰度，重新建模基（jī）因表达谱（pǔ）和/或转录物的可变（biàn）剪接模式。
尽管最近关于角色（sè）的（de）工（gōng）作m6A在各种生物学过程中的作用，m6A甲基（jī）化（huà）是否（fǒu）以及如何调节TKI选择下的细胞命运决定（dìng）仍然未知。我们（men）假（jiǎ）设，暴（bào）露于TKI后，m6A甲基化的可逆性（xìng）质使（shǐ）得携带m6A位点的一组增殖/抗凋亡癌基因上调，从而帮助细胞亚群逃避TKI介导（dǎo）的杀伤。为了测试这一点，我们模拟（nǐ）并表征（zhēng）了不同白血病模型中的TKI抗性（xìng），并直接在白血病细胞（bāo）的转录组中定位m6A。我们的（de）研究（jiū）结果表明（míng），内（nèi）在和诱导型FTO-m6A轴作为表（biǎo）征白血病细（xì）胞异质性（xìng）的（de）新（xīn）标（biāo）记，以及白（bái）血病细胞产生TKI抗性表型的广泛（fàn）防御（yù）机制。我们的发现确定了（le）针对FTO-m6A轴（zhóu）预（yù）防/根除获得性TKI耐药性的（de）可行性。
研（yán）究人员的研究（jiū）结果显示在酪（lào）氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间开发（fā）抗性（xìng）表型取决于白血病细（xì）胞（bāo）中FTO过表达导致的m6A减少。这种失（shī）调的FTO-m6A轴预先存在于幼稚（zhì）细胞群中（zhōng），这些细胞群（qún）具有遗传（chuán）同质性，并（bìng）且响应TKI处理是可（kě）诱导（dǎo）/可逆的。具（jù）有mRNAm6A低甲基化（huà）和FTO上调的细（xì）胞在小鼠中表现出更高的TKI耐受（shòu）性和更高的生长速率。通过FTO失（shī）活的m6A甲基化的遗传（chuán）或药理学恢复使得对TKI敏感的（de）抗性细胞。
从（cóng）机制上讲，FTO依赖性m6A去甲基化增强了携带m6A的（de）增殖（zhí）/存活转录物的mRNA稳定性（xìng），并随后导（dǎo）致蛋（dàn）白质合（hé）成增加。我们的研究结果确定了m6A甲基（jī）化在调节细胞命运（yùn）决定中的新功能，并证明动态m6A甲基化组是可逆TKI耐受（shòu）状态的额（é）外表观遗传驱（qū）动因子（zǐ），为癌（ái）症中的耐药性（xìng）提供了机制典型范例。
3Cell:m6A可以控制哺（bǔ）乳（rǔ）动物的皮质神经元的发生
由Mett13 / Mett14甲基转移酶（méi）复合物（wù）催化产（chǎn）生的N6-甲基腺苷（m6A）是最普遍的mRNA内部修（xiū）饰。 m6A是否调节（jiē）哺乳动物的大脑发育是未知的。在这里，我们显示胚胎小（xiǎo）鼠脑中Mettl14敲除下，m6A缺失，延长了（le）神经胶质细胞的（de）细胞周期，并将皮质神经发生延伸到出生后（hòu）阶段；通过Mettl3敲除，也得到了类似的现象（xiàng）。胚胎小鼠皮层的m6A测（cè）序显示，m6A主要富（fù）集（jí）在转录因子，神经（jīng）发生，细胞周期和神经元分（fèn）化的mRNA中，m6A标（biāo）记促进其衰老。进一步的分析发现（xiàn）皮质神（shén）经干细胞中以（yǐ）前（qián）未被认可（kě）的（de）转录模式中（zhōng），m6A信号也调节前（qián）脑组织中的人皮质神经发生（shēng）。小鼠与人类皮质神经发生（shēng）之间的m6A-mRNA全基（jī）因组的比较，揭示（shì）了人（rén）特异（yì）性m6A标记的转录（lù）本与（yǔ）脑障（zhàng）碍风险基因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮质（zhì）神经原始细胞（bāo）的细（xì）胞周期延长（zhǎng）；
经过比（bǐ）较小鼠及人类的m 6 A图谱，呈现出（chū）保守及独（dú）特性；
m 6 A促进（jìn）标记的神经发生相关的（de）转（zhuǎn）录（lù）本被延迟降解（jiě）；
转录本的提前（qián）印记对于神经（jīng）元的发生是必（bì）需的（de）。
4Molecular Cell :FTO在（zài）细胞核和细胞质（zhì）中（zhōng）介（jiè）导的差（chà）异m6A，m6Am和m1A去甲（jiǎ）基化
已经提出（chū）脂肪量（liàng）和肥胖相（xiàng）关蛋白（FTO）通过全基因组（zǔ）关联研（yán）究（jiū）（GWAS）与人类肥胖相关（guān）联。已显示（shì）FTO的遗传（chuán）变异与食（shí）物摄（shè）入增加有（yǒu）关，而FTO中的功能（néng）丧失突变（biàn）导致严重的生长（zhǎng）迟缓和CNS缺陷。
由于这些有趣（qù）的表型，已（yǐ）经广（guǎng）泛致力于鉴定（dìng）底物和理解FTO的生物学功能。FTO被鉴定为第（dì）一种RNA去甲基化酶，其在体外和细胞中（zhōng）催化（huà）mRNA中N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）甲基化的逆转。 m6A是哺乳动物mRNA中最丰富的内部修饰。已知m6Am的m6A部分是FTO的体（tǐ）外底物（wù），最近的研究表明（míng）m6Am通过阻（zǔ）止DCP2介导的脱帽（mào）和（hé）microRNA介导（dǎo）的（de）mRNA降解来稳定mRNA。然而（ér），FTO去（qù）除m6Am的功能相关性尚未得到充分探索。
在该项研究组中，何川研究组证实FTO可以从纯化的多（duō）腺苷（gān）酸化RNA中有效地去甲基化m6A和m6Am。何川研究组发现细胞核和细胞质（zhì）中的FTO定位在细胞类型之间变化，并（bìng）且FTO在细胞核和细胞质（zhì）中具有不同（tóng）的底物库。何川研究组（zǔ）进（jìn）一步鉴定了FTO的其（qí）他RNA底物，包括tRNA中的N1-甲基腺（xiàn）苷（gān）（m1A），U6 RNA中的m6A，以（yǐ）及小核RNA（snRNA）中的内部和帽m6Am。该研究提供了迄今为止FTO介导的RNA去（qù）甲基化的最全（quán）面的景观。它揭示（shì）了（le）由FTO介导的核（hé）与细胞质去（qù）甲基化（huà）所赋予的先前未被认可的空（kōng）间调（diào）节，其（qí）对靶RNA发挥不（bú）同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲（jiǎ）基（jī）化是子宫内膜癌的致癌机制
N6-甲基（jī）腺苷（gān）（m6A）是人类最普遍的信使RNA修饰形（xíng）式。这种修（xiū）改是可逆的，其生物学效应主要是通过“写入”、“橡皮”和（hé）“读取”蛋白来介导的。所谓的“写入”复合物，核心部（bù）分为（wéi）METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包（bāo）括其他调控（kòng）因子亚单元，作用是催（cuī）化m6mRNA甲基化。至少有两（liǎng）种橡皮擦（cā）酶FTO和ALKBH 5介（jiè）导了甲基（jī）化的逆反应。m6甲基化的（de）转录被读（dú）取器蛋白质（zhì）锁（suǒ）识别，该（gāi）蛋白可以调节mRNA前处理、翻（fān）译和退化。在哺乳动（dòng）物（wù）中，m6A依赖的mRNA调节是必不（bú）可少的。m6A甲基（jī）化的缺陷影（yǐng）响很多的生物过程。特别的是，m6A mRNA甲基化（huà）通过（guò）影响细胞（bāo）分化过（guò）程中mRNA的转换而调（diào）节干细胞的自我更新和分（fèn）化，并（bìng）在（zài）胚胎发育过程中对转录组（zǔ）的转换起重要作用。与这些作用一致，m6A mRNA甲基化（huà）是一（yī）种影响多种癌症发生（shēng）和（hé）发展的途（tú）径。
m6mRNA甲基化对干细胞和癌（ái）细胞生长和增殖有着重要（yào）影响。不过，m6A甲基化如何影响细胞（bāo）生长（zhǎng），哪些基础途径和机制介（jiè）导（dǎo）这些变化（huà）仍（réng）未完全阐明。本文研究子宫内膜癌中的这个问题，其中（zhōng）测（cè）序研究发现了（le）m6A甲基转移酶亚基METTL 14的频繁突变（biàn）。研（yán）究人员发（fā）现与（yǔ）对应的正常子宫内膜相比，约有（yǒu）70%的子宫内（nèi）膜（mó）肿瘤细胞中m6A甲基化有减少的趋（qū）势（shì）。这些减（jiǎn）少的m6A甲基化可能是由（yóu）METTL 14的突（tū）变（biàn）或降（jiàng）低METTL 3甲（jiǎ）基转移酶的（de）表达。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降低m6A mRNA在子宫内膜癌细胞中（zhōng）的水平，可促进体外和活体细胞增殖和致瘤性。子宫内（nèi）膜（mó）癌患者肿瘤和细胞系（xì）的（de）m6A -seq特征（zhēng）显示m6A mRNA甲基化可以通过改变影响AKT信号通路的关键酶的（de）表达来促进细胞增殖。抑制AKT活化可以逆（nì）转（zhuǎn）m6A甲基化减少引（yǐn）起（qǐ）的（de）增殖增加。这些结果共同表明了（le）m6A mRNA甲基化为子宫内膜癌的致癌机制，m6A甲基（jī）化可以作为AKT信号调（diào）节（jiē）因子（zǐ）。
正常子宫内膜（左）和（hé）子宫（gōng）内膜癌（右）
这些发现可（kě）能适（shì）用于子宫内膜癌以（yǐ）外由（yóu）AKT信号增强所导致的其他癌症。其他类型可（kě）以通过AKT激（jī）活的（de）肿瘤可以利用异（yì）常（cháng）的RNA甲（jiǎ）基化来获得生存和生长（zhǎng）优势（shì）。事（shì）实上，也有（yǒu）其他研（yán）究观察到（dào）干细胞和癌细胞的增殖随着m6A甲（jiǎ）基（jī）化的减（jiǎn）少而增加。当这篇论文被审查时，据报道，m6A甲基（jī）化（huà）会影响AML中AKT的活性（xìng），以及肾细胞癌30T细胞分化。虽然（rán）本文的结果表明m6A甲基化促进子宫内膜肿瘤发生，其他癌（ái）症（zhèng）也与（yǔ）METTL 3高（gāo）表达和m6A甲基（jī）化增加有关，也可能涉及不同的机制。然而，我（wǒ）们的（de）结果表明，通过m6A甲基化（huà）调（diào）节AKT的活（huó）性，可能是（shì）一种影响一系列其他生物（wù）过程的一般（bān）生（shēng）长控制（zhì）机制，这将是未来（lái）探（tàn）索（suǒ）的（de）一个新方（fāng）向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化（huà）和（hé）小鼠胚胎（tāi）干（gàn）细胞自（zì）我更新
基因表达调（diào）控是生命活动的核（hé）心事件之一（yī）。RNA化学修饰是（shì）基因表（biǎo）达调控（kòng）的重要手段（duàn）。RNA m6A修饰广（guǎng）泛存（cún）在于病毒（dú）、细菌、单细胞生物和酵（jiào）母等多个物（wù）种中，是真（zhēn）核（hé）生物（wù）mRNA上发生最为广泛（fàn）的内部化学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作（zuò）
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳定（dìng）性、剪接加工、转运以及翻译等（děng）一系列mRNA加工代谢过（guò）程，对mRNA的（de）命运决定（dìng）发挥重（chóng）要作用。越来越多的科（kē）学证据显示mRNA m6A修（xiū）饰在细（xì）胞分化、生物个（gè）体发育及癌症疾病（bìng）发（fā）生等一系列生（shēng）命（mìng）过程（chéng）中具（jù）有重要作用，成为近年来表观转录组学的研（yán）究热点（diǎn）之一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺（bǔ）乳（rǔ）动（dòng）物细胞中约25%的mRNA有（yǒu）m6A修饰，围（wéi）绕该修饰的（de）甲基转移酶复合物、去甲（jiǎ）基（jī）转移酶和识别蛋（dàn）白（bái）的研究较多，但是参与该修饰的调控蛋白以（yǐ）及该修饰的位点（diǎn）特异性（xìng）调（diào）控机制（zhì）依（yī）然（rán）不完全清楚。在该论文中，研究（jiū）者（zhě）报道了（le）Zc3h13是一个调（diào）控RNA m6A修饰的新（xīn）成员。研（yán）究发（fā）现，在小鼠胚胎干细胞中抑制（zhì）Zc3h13表（biǎo）达（dá）导致mRNA m6A水平显（xiǎn）著降低，且这些下降的m6A主要发生在（zài）mRNA的3’端非（fēi）编码区域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的核定位
此前，有报道显（xiǎn）示Zc3h13存在于一个进（jìn）化上保守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中（zhōng）。研究者在（zài）探讨Zc3h13对m6A调（diào）控的（de）分（fèn）子机制研究（jiū）中发现Zc3h13对m6A的（de）调（diào）节是通过（guò）控制复合物成员（yuán）WTAP/Virilizer/Hakai的（de）细胞定（dìng）位而发生作用的。抑制Zc3h13表（biǎo）达导致复合（hé）物成员（yuán）WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由细胞核向（xiàng）细胞质的转（zhuǎn）移，同时（shí）伴（bàn）随甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组分的（de）减少，从（cóng）而抑制m6A的形成。
Zc3h13丧失损（sǔn）害mESC自我更新
有意思的是，在细胞中敲低WTAP、Virilizer和（hé）Hakai，Zc3h13的核内定位（wèi）并不受影响（xiǎng），这提示了Zc3h13在该复（fù）合（hé）物的细胞定（dìng）位中具有独特（tè）的作用；同时，也为揭示m6A 修饰的特异调（diào）控机（jī）制提（tí）供了线索。此外（wài），研究者还发（fā）现敲低Zc3h13会损害小（xiǎo）鼠胚胎干细胞的自我（wǒ）更新潜能（néng）并促进细（xì）胞的分化，为m6A途径调节小（xiǎo）鼠胚（pēi）胎干细（xì）胞的多潜能性提供了进一步的证据和线索。
文章模型（xíng）
复旦大学（xué）刁建波副研（yán）究员（yuán）、施扬教授、石雨江教授和芝加哥大学（xué）何川教授为论文的共同通讯作者。复旦大学生物医学研（yán）究院博（bó）士研究生温菁、吕瑞途（tú）和博士（shì）后马红辉为论文的共同（tóng）第（dì）一作者。
7Cell Research:5-羟甲基（jī）胞嘧啶在循（xún）环无细胞DNA中的特征是人（rén）类癌（ái）症的诊断（duàn）生物（wù）标志物
DNA修饰如5-甲（jiǎ）基胞（bāo）嘧啶（5mC）和5-羟（qiǎng）甲基胞嘧啶（dìng）（5hmC）是已（yǐ）知影响哺乳动物基因表（biǎo）达的表观（guān）遗传学标记。鉴于它们（men）在人（rén）类基因（yīn）组（zǔ）中的广泛分布特性，与基因表达（dá）密切相关和（hé）高度的化学稳定性，这些DNA表观遗（yí）传标记可以作为癌症诊（zhěn）断的理想生物标志（zhì）物。利用高度敏感和选择性的化学标记技术，何川（chuān）等人在这里收集了最近诊断患有结直肠癌，胃癌，胰腺（xiàn）癌，肝癌或甲（jiǎ）状腺（xiàn）癌的（de）患者和来自90个（gè）健康个体的正常组（zǔ）织样品，进行对循环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基化过程（chéng）
发现（xiàn）5hmC主（zhǔ）要分布在转录活性区域（yù），与开（kāi）放的染色质和活性组蛋白修饰相一致。在（zài）cfDNA中（zhōng）鉴定出可靠的（de）癌症相关的5hmC标（biāo）签，这（zhè）是特定癌症（zhèng）类型（xíng）的特征。基于5hmC的循环cfDNA生物标（biāo）志物对（duì）结肠直肠癌和胃癌具有（yǒu）高度预测性，优于常规（guī）生物标志（zhì）物，与来自组织（zhī）活检的5hmC生物标（biāo）志物相当。因此，这种新的策略可以导（dǎo）致从血液（yè）样本的（de）分析中发展有效的，微创的癌（ái）症诊断和预（yù）后方法。
癌细（xì）胞释放DNA到血（xuè）液（yè）
胞嘧啶甲基化（形（xíng）成5-甲基（jī）胞（bāo）嘧啶，5mC）是影响基因表达（dá）的（de）公认的表观遗传（chuán）学修饰【1,2】。 DNA的5mC重（chóng）构在哺乳动物发育和细（xì）胞分化以（yǐ）及癌症发生（shēng），进展和治疗反应过程（chéng）中广泛使用【3,4】。哺乳动（dòng）物基因组中的活性去甲基（jī）化是由将5mC修饰（shì）氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进（jìn）一步转化为（wéi）5-甲（jiǎ）酰基胞嘧啶（5fC）和（hé）5-羧基（jī）胞嘧啶（5caC）的TET家族的双加氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标志着活跃的去甲基化，而（ér）且还（hái）是一个相对稳定的DNA标记，具有不同的表观遗（yí）传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳（rǔ）动（dòng）物细胞和组织中最近的全基因组测序图谱支持（chí）其作为基因（yīn）表达的（de）标记的作用【16-21】;它在增强子，gene body和启动子富集，5hmC的（de）变化与基因表达水平的变化相关【22,23】。
高通（tōng）量（liàng）测序（xù）
来自（zì）循环（huán）血液中不同组（zǔ）织的无（wú）细胞DNA（cfDNA）的发现对临（lín）床具有革命性的潜在应用【24】。基于液（yè）体活（huó）检的生物标志物和检测工具与（yǔ）现有的诊断和预后（hòu）方法相（xiàng）比具有显著的优势，包括微创。因此，他们具有成本效（xiào）益（yì）的潜力，可（kě）以（yǐ）促进更高的患者依从性和临床便利（lì）性，从而实现（xiàn）动态监测【25】。
人类癌症的cfDNA中（zhōng），检测5hmC的生物标志物（wù）
肿（zhǒng）瘤相关（guān）的cfDNA体细胞突变已经显（xiǎn）示与肿瘤组织共（gòng）享，尽管低的突（tū）变频（pín）率和缺乏来源组（zǔ）织的信息（xī）阻碍了检测的敏感性（xìng）。 5mC和5hmC来自（zì）液体活组织检查的cfDNA可（kě）以作为平行或更有价值的生（shēng）物标志物，用于人类疾病的非（fēi）侵入性（xìng）诊断和预后，因为它们概括了相关细胞状态中的（de）基因表达变化。如果可以灵敏地检（jiǎn）测（cè）这些胞（bāo）嘧啶（dìng）修（xiū）饰模式，则可以鉴定（dìng）疾病（bìng）特异性（xìng）生物（wù）标（biāo）志物，用于早期的肿瘤检测，诊（zhěn）断和预后。
5hmC在癌细胞的差异化富集
高通量测序是检测全基因组胞（bāo）嘧啶修饰（shì）模式的理（lǐ）想平台。全基因组亚（yà）硫酸（suān）氢盐测序或替代方（fāng）法已应用于生（shēng）物（wù）标志物研究【26-28】。组（zǔ）织和癌症特（tè）异性甲基化位点在跟踪来自循环（huán）血的（de）来源组（zǔ）织中，表（biǎo）现出有希望的潜力。然而，5mC主要作（zuò）为人（rén）类（lèi）基（jī）因组中高背景水平的（de）抑制性标记，并（bìng）且（qiě）其（qí）用亚（yà）硫酸氢盐处理的测序一直（zhí）受到广泛（fàn）的（de）DNA降解。利用（yòng）羟甲（jiǎ）基的（de）存（cún）在，选择（zé）性化学标记可（kě）应用于使用低水平的（de）DNA以高（gāo）灵敏度检测5hmC。在这里，何川等（děng）研究组建立了5hmC临床诊断技术，用于cfDNA 5hmC分析。显（xiǎn）示显示cfDNA的5hmC差异富集（jí），是实体瘤的优（yōu）秀标记。
胰腺癌5hmC分布状（zhuàng）况
癌症cfDNA的动态在（zài）很（hěn）大程度上还不（bú）清楚。在（zài）简化的模型情况下，肿瘤组织（zhī）的gDNA被释放到血浆中（zhōng）并且经历（lì）降（jiàng）解，达到与（yǔ）来自正常健康组织的背（bèi）景cfDNA类似的平衡。基因座特异性5hmC修饰似乎是5hmC水（shuǐ）平的主要（yào）决定因素，具有组织特异性，然（rán）后癌症状（zhuàng）态增加（jiā）额外的变（biàn）化层（céng）。这些组织，以及在较（jiào）小的程度上肿瘤（liú）组织释放的DNA中的癌症（zhèng）特异性信号，略微改变背景血浆cfDNA的5hmC修饰谱。从肿瘤（liú）组织（zhī）中（zhōng）释放的cfDNA越多，转移（yí）越大，给区分肿瘤（liú）来（lái）源的（de）生（shēng）物（wù）学和临（lín）床变化（huà）提供了更大的能力。因此，整合（hé）来（lái）自（zì）不同组（zǔ）织类型的gDNA的5hmC概况，以实现对（duì）癌症生物标志物的疾病特异性的未来评估，将是（shì）至关重要的（de）。
胃（wèi）癌中5hmC分布状况
此外，实体瘤由（yóu）癌干细胞和癌（ái）细胞组成，在（zài）由（yóu）白细胞，间充质细胞和细胞（bāo）外基质构成的微环境（jìng）中。肿瘤（liú）进展启（qǐ）动了以缺氧（yǎng）和血管形成为特征的局部环境的变化梯度。在生长的肿瘤及其（qí）周围的（de）细胞内，可能存在广泛的变（biàn）异性，使得（dé）某些类型的（de）细（xì）胞（bāo）倾向于凋亡并将DNA释（shì）放到循环中。
血（xuè）浆cfDNA中观（guān）察到癌症（zhèng）相关5hmC变化（huà）的（de）起源
何川等研究（jiū）组预计在血浆cfDNA中观察到的5hmC的癌症相关变化是（shì）由肿（zhǒng）瘤组织（zhī）内或周围的（de）不同组细胞贡献的。肿瘤相关（guān）组织的单细胞或细胞（bāo）类型特异（yì）性5hmC分析和使用（yòng）适（shì）当的（de）细胞类型标记物，将揭示这些修（xiū）饰（shì）的细胞特异性的（de）程度和分布，并进（jìn）一（yī）步阐明有助于在血（xuè）浆（jiāng）cfDNA中观察到癌症相（xiàng）关的5hmC变化。这（zhè）是这个（gè）学科所要（yào）达到的（de）意图，同时（shí）也（yě）是未（wèi）来（lái）的发展方（fāng）向。
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